制藥行業中為什么會有GMP驗證活動？

制藥行業中為什么會有GMP驗證活動？

1976年6月1日發布的《大容量注射劑GMP規程（草案）》，這個文件將驗證以文件的形式載入GMP（Good Manufacture Practice of Medical Products，GMP是藥品生產和質量管理的基本準則）史冊。其核心思想就是“通過驗證確立控制生產過程的運行標準，通過對已驗證狀態的監控，控制整個工藝過程，確保質量"，通過驗證活動強化生產的全過程控制，進一步規范企業的生產及質量管理實踐。

早在1996年，原【國家醫藥管理局】組織編寫并出版的《藥品生產驗證指南》一書中，對驗證活動的由來做了描述。

“驗證活動"是美國FDA（美國食品藥品監督管理局）對污染輸液所致觸目驚心的藥難事件調查后采取的重要舉措。

20世紀50至60年代，污染的輸液曾導致了各種敗血癥病例的發生。

（敗血癥是指各種致病菌侵入血液循環，并在血中生長繁殖，產生毒素而發生的急性全身性感染）

1970至1976年，爆發了一系列的敗血癥病例。1971年3月第一周內，美國7個州的8所醫院發生了150起敗血癥病例；一周后，敗血癥病例激增至350人；1971年3月27日，總數達到405個病例。污染菌為歐文氏菌（寄生于植物并引起FUBAI病，是酷似大腸桿菌的一種細菌）或陰溝腸桿菌（廣泛存在于自然界中，在人和動物的糞便水、泥土、植物中均可檢出，是腸道正常菌種之一）1972年，英國德旺波特醫院污染的葡萄糖輸液導致6起敗血癥死亡病例。

據美國會計總局在1976年的統計：1965年7月1日至1975年11月10日期間，從市場撤回LVP（Lareg Volume Paremteral,大容量注射劑）產品的事件超過600起，410名病人受到傷害，54人死亡；1972年至1986年的15年間，從市場撤回輸液產品事件高達700多起，其中1973年為225起。

頻頻出現的敗血癥案例及民眾的強烈呼聲使美國政府受到了強大的壓力，以致FDA成立了特別工作組，對美國的輸液生產廠著手進行全面的調查。考慮到輸液污染的原因比較復雜 ，工作組除政府藥品監管官員外，還特邀微生物專家及工程師參加。他們先從美國4個主要的輸液生產廠查起，之后將調查范圍擴大到所有的輸液廠及小容量注射劑生產廠。調查的內容涉及以下各個方面：

①水系統：包括水源，水的預處理，純化水及注射用水的生產及分配系統，滅菌冷卻水系統；

②廠房及空調凈化系統；

③滅菌柜的設計、結構及運行管理；

④產品的最終滅菌；

⑤氮氣、壓縮空氣的生產、分配及使用；

⑥與產品質量相關的公用設備；

⑦儀器、儀表及實驗室管理；

⑧注射劑生產作業及質量控制的全過程。

調查經歷了幾年時間，最終結果表明：與敗血癥案例相關的批產品并非由于生產廠商未做無菌檢查或違反藥事法規的條款將無菌檢查不合格的批號投放市場，而是由無菌檢查本身的局限性、設備或系統設計建造的缺陷以及生產過程中的各種偏差及問題。

調查結果最后指出：輸液產品的污染與各種因素有關，如廠房、空調凈化系統、水系統、生產設備、工藝等，其中關鍵在于工藝過程。例如，調查中FDA 發現安裝在滅菌柜上部的壓力表及溫度顯示儀并不能反映出滅菌柜不同部位被滅菌產品的實際溫度；產品密封的完好性存在缺陷，導致已滅菌的產品在冷卻階段被再次污染；操作人員缺乏必要的培訓等。FDA 將此類問題歸結為“過程失控"——企業在沒有建立明確的控制生產全過程的運行標準前就投入生產運行，或是在實際生產運行中缺乏必要的監控，以致工藝運行狀態出現了危及產品質量的偏差，而企業并無覺察及采取必要的糾偏措施。

FDA從敗血癥案例的調查分析中深切地體會到產品需要檢驗，然而檢驗并不能確保藥品的質量。從質量管理是系統工程的觀念出發，FDA當時認為有必要制訂一個新的文件，這個文件就是1976年6月1日發布的《大容量注射劑GMP規程（草案）》，這個文件將驗證以文件的形式載入GMP（Good Manufacture Practice of Medical Products，GMP是藥品生產和質量管理的基本準則）史冊。其核心思想就是“通過驗證確立控制生產過程的運行標準，通過對已驗證狀態的監控，控制整個工藝過程，確保質量"，通過驗證活動強化生產的全過程控制，進一步規范企業的生產及質量管理實踐。

從此，驗證使GMP的實施水平躍上了一個新的臺階。